Papers legibles
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Reproductive BioMedicine Online · Vol. 49 · Nº 1 · 2024
«Progesterone concentrations on blastocyst transfer day in modified natural cycle frozen embryo transfer cycles»
La pregunta
En los ciclos preparados con terapia hormonal sustitutiva existe un acuerdo bastante extendido: por debajo de cierta concentración de progesterona, los resultados empeoran.
El artículo lo resume así: varios estudios y un metaanálisis han concluido que concentraciones séricas por debajo de aproximadamente 8–10 ng/ml (unos 30 nmol/l) alrededor del día de la transferencia de blastocisto se asocian a menor tasa de gestación clínica o de recién nacido vivo en ciclos HRT-FET. La lógica es directa: en un ciclo sustituido la mujer no ovula, no hay cuerpo lúteo, y toda la progesterona que hay es la que se le administra.
El ciclo natural modificado funciona de otra manera. Hay ovulación, hay cuerpo lúteo, y en Dinamarca es el protocolo preferido para mujeres ovuladoras en la sanidad pública, habitualmente sin soporte de fase lútea, es decir, sin progesterona exógena. La pregunta es si el umbral que viene de los ciclos sustituidos significa algo aquí.
Los autores solo encontraron dos trabajos previos que hubieran mirado esto en ciclo natural sin soporte, y no coinciden. Gaggiotti-Marre y colaboradores (n = 294) describieron menor tasa de gestación clínica y de recién nacido vivo por debajo de 10 ng/ml (31,8 nmol/l) el día antes de la transferencia, en ciclo natural verdadero. Ramezanali y colaboradores (n = 101) no encontraron ninguna asociación en ciclo natural modificado, pero con embriones en día 2 o 3, no con blastocistos.
De ahí la pregunta del estudio: en ciclo natural modificado sin soporte de fase lútea, ¿la progesterona del día de la transferencia se asocia a la tasa de gestación clínica? ¿Y existe un valor de corte por debajo del cual los resultados empeoren?
Los resultados
Resultados reproductivos según el corte de progesterona
Los dos cortes que usaron los autores: el percentil 25 (29,0 nmol/l) y el percentil 10 (22,5 nmol/l) de su propia muestra.
El mismo análisis con el corte del percentil 10 (22,5 nmol/l)
Los autores repitieron las comparaciones con un corte más exigente, por si el efecto aparecía solo en los valores más bajos.
La tasa de gestación clínica del conjunto fue del 36,8 %. Los percentiles de progesterona de la muestra quedaron así (Tabla 2): 19,2 el 5, 22,5 el 10, 29,0 el 25, 36,7 la mediana, 43,8 el 75, 54,0 el 90 y 60,6 nmol/l el 95.
Al estratificar por el día de la transferencia, las medias siguieron siendo parecidas entre quienes lograron gestación y quienes no: en día 6, 34,2 frente a 33,5 nmol/l (P = 0,758); en día 7, 42,3 frente a 39,9 (P = 0,360). Y la regresión logística ajustada no encontró asociación tratando la progesterona como variable continua: aOR 1,01 (IC 95 % 0,99–1,04).
Entre los dos grupos hubo una diferencia basal que los autores señalan: las mujeres con progesterona por debajo de 29,0 nmol/l tenían un IMC mediano más alto (24,8 frente a 22,3 kg/m²; P = 0,001) y habían transferido más a menudo en el día 6 en lugar del 7 (72,5 % frente a 39,9 %; P < 0,001).
El método
209 mujeres de 18 a 41 años, con ciclos regulares de 23 a 35 días, tratadas en ocho hospitales públicos daneses entre enero de 2019 y octubre de 2022.
Todas transfirieron un solo blastocisto autólogo de buena calidad (Gardner ≥ 3BB), vitrificado en día 5 o 6. Se excluyeron receptoras de ovocitos y parejas con diagnóstico genético preimplantacional.
Ciclo natural modificado. Cuando el folículo líder alcanzaba 17 mm o más, se administraba hCG (Ovitrelle, 250 µg) a las 22:00 de esa misma tarde.
La transferencia se hacía 6 o 7 días después del trigger, según la asignación aleatoria. Ninguna de las incluidas aquí recibió progesterona exógena: son los brazos sin soporte de fase lútea del ensayo.
Extracción venosa el día de la transferencia, dentro de la hora anterior o posterior. Todas las transferencias se hicieron entre las 11:00 y las 14:00.
Las muestras se analizaron en cada centro con inmunoensayos de variación inter-ensayo igual o menor del 10 %. Los cortes se fijaron sobre los propios percentiles de la muestra: 25 (29,0) y 10 (22,5 nmol/l).
Principal: gestación clínica, definida como gestación viable más allá de la semana 7. Secundarios: tasa de embarazo (hCG en suero ≥ 5 UI/l a los 16 días del trigger) y pérdida gestacional antes o en la ecografía de la semana 8.
Además de las comparaciones directas, se hicieron regresiones logísticas ajustadas por día de transferencia, centro, causa de infertilidad, IMC, edad, parto previo y día de vitrificación.
La letra pequeña
Un resultado negativo obliga a mirar de cerca si el estudio podía haber detectado el efecto en caso de existir. Los autores lo discuten explícitamente.
Reconocen que el conjunto de datos «podría estar infrapotenciado para detectar un efecto», lo que aumenta el riesgo de error de tipo II. Matizan que las tasas de gestación clínica fueron similares entre grupos, lo que en su opinión lo hace menos probable. Aun así, con 209 participantes frente a las 294 del estudio de Gaggiotti-Marre, admiten que la muestra es modesta y que no se puede descartar que con más participantes el resultado hubiera sido distinto.
Los datos vienen de un ensayo aleatorizado en curso, pero los autores reconocen que un sub-estudio «no tiene la misma potencia para dar estimaciones no sesgadas del efecto que el propio ensayo». También señalan que el análisis multivariante con la progesterona dicotomizada en el percentil 25 puede estar sobreajustado, porque el grupo por debajo es pequeño; para sortearlo repitieron el análisis con la progesterona como variable continua.
Fijar la hora de extracción es una fortaleza, porque la progesterona fluctúa a lo largo del día. Pero los autores advierten de que una medición aislada «puede no ser representativa» de las concentraciones del día, y de que una franja de tres horas para la extracción «puede ser demasiado amplia». El día de medición además difería entre grupos (6 o 7 tras el trigger); lo abordaron estratificando, y los resultados no cambiaron.
Por razones logísticas la progesterona se analizó localmente en cada centro, con inmunoensayos distintos. Los autores dicen que esto «puede comprometer la comparabilidad» y que habría sido preferible centralizar las muestras. Añaden que su análisis multivariante apunta a que la tasa de gestación podría diferir entre centros, pero que los tamaños por centro son pequeños y debe interpretarse con cautela.
«Aunque una ausencia de evidencia no significa necesariamente evidencia de una ausencia de efecto, no fue posible identificar una asociación significativa entre las concentraciones de progesterona el día de la transferencia de blastocisto y la tasa de gestación clínica, la tasa de embarazo o la tasa de pérdida gestacional en mNC-FET sin soporte de fase lútea.»
«While an absence of evidence does not necessarily mean evidence of an absence of effect, it was not possible to identify a significant association between progesterone concentrations on the day of blastocyst transfer and CPR, pregancy rate or PLR in mNC-FET without LPS.»
Saupstad, Bergenheim et al., conclusión del artículo. Reprod Biomed Online. 2024;49(1):103862«Los datos subrayan que los resultados de los ciclos HRT-FET y de ciclo natural verdadero podrían no ser aplicables al ciclo natural modificado, lo que destaca la importancia de distinguir entre los distintos protocolos de preparación endometrial, tanto en investigación como en la práctica clínica.»
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