Ultrasound in Obstetrics & Gynecology · Vol. 68 · 2026
«Progestogen-primed ovarian stimulation vs GnRH antagonists and/or agonists for women undergoing assisted reproduction: systematic review and meta-analysis»
La pregunta
Evitar el pico prematuro de LH durante la estimulación es la base de un ciclo de reproducción asistida. Los análogos de GnRH lo consiguen, pero exigen inyecciones diarias y suben la factura del tratamiento.
La estimulación con progestágenos (PPOS) aprovecha el efecto inhibidor natural de los progestágenos orales sobre la liberación de gonadotropinas. Se toma por boca, elimina los pinchazos y cuesta menos. La contrapartida está en el endometrio: el progestágeno lo hace inservible para una transferencia en fresco, así que obliga a congelar todo y transferir después.
Esa obligación ha dejado de ser un problema en muchos casos. El freeze-all programado ya es habitual por el test genético preimplantacional, por la preservación de la fertilidad, para esquivar el síndrome de hiperestimulación en altas respondedoras y por los protocolos de inicio aleatorio. En todos esos escenarios el PPOS no renuncia a nada.
Faltaba la respuesta que importa. La revisión Cochrane de 2023 solo incluía ensayos aleatorizados, pero fragmentaba tanto las comparaciones que se quedó sin precisión: RR 1,16 (IC95% 0,93–1,44) para el recién nacido vivo, un intervalo que no permite concluir nada. Una revisión posterior ganó potencia estadística incluyendo estudios no aleatorizados —y con ellos, riesgo de sesgo por confusión—, y además no comparaba con agonistas.
De ahí la pregunta de estos autores: si solo se admiten ensayos aleatorizados y se juntan todos los progestágenos disponibles, ¿sale el PPOS a la altura de los análogos de GnRH en recién nacidos vivos, o por debajo?
Los resultados
Lo que cambia y lo que no: PPOS frente al antagonista de GnRH
Riesgo relativo con su intervalo de confianza del 95 %. La línea vertical marca el 1,0: si el intervalo la cruza, no hay diferencia demostrada entre los dos protocolos.
| Desenlace | Estudios (n) | Efecto (IC95%) | P | I² |
|---|---|---|---|---|
| Recién nacido vivo | 8 (2624) | RR 1,13 (1,02–1,25) | 0,02 | 0 % |
| Recién nacido vivo acumulado | 4 (1934) | RR 1,06 (0,97–1,17) | 0,21 | 0 % |
| Gestación clínica | 11 (2625) | RR 1,05 (0,95–1,16) | 0,34 | 14 % |
| Gestación clínica acumulada | 2 (688) | RR 1,07 (0,93–1,24) | 0,34 | 0 % |
| Aborto por gestación clínica | 8 (912) | RR 0,85 (0,64–1,13) | 0,26 | 0 % |
| Gestación múltiple | 5 (890) | RR 1,15 (0,60–2,20) | 0,67 | 30 % |
| Pico prematuro de LH | 12 (3178) | RR 0,49 (0,05–4,94) | 0,54 | 74 % |
| Cancelación de la punción | 13 (3371) | RR 0,82 (0,42–1,57) | 0,55 | 0 % |
| Ovocitos recuperados | 16 (3652) | DM +0,88 (0,27–1,50) | 0,005 | 60 % |
| Ovocitos MII | 14 (2542) | DM +0,64 (−0,01–1,28) | 0,05 | 50 % |
| Embriones totales | 12 (3202) | DM +0,40 (0,05–0,74) | 0,02 | 56 % |
| Blastocistos | 5 (1373) | DM +0,22 (−0,13–0,56) | 0,22 | 0 % |
| Blastocistos euploides | 1 (240) | DM −0,03 (−0,22–0,16) | 0,75 | — |
| Días de estimulación | 15 (3578) | DM −0,10 (−0,26–0,06) | 0,23 | 58 % |
| Dosis total de gonadotropinas | 11 (2637) | DM −16,70 UI (−78,24–44,84) | 0,59 | 55 % |
RR: riesgo relativo. DM: diferencia de medias. Todos los datos proceden de las figuras 3 a 6 y de las figuras suplementarias S1 a S11 del artículo.
El método
PubMed, Scopus y Web of Science, más ClinicalTrials.gov y la plataforma ICTRP de la OMS, desde el origen hasta el 11 de noviembre de 2025, sin restricción de idioma, revisando además a mano las listas de referencias. De 1384 registros identificados quedaron 1236 tras quitar duplicados, 234 se leyeron a texto completo y 20 ensayos entraron en el análisis. Protocolo registrado en PROSPERO (CRD420251177263) e informe según PRISMA 2020.
Mujeres en estimulación ovárica para FIV o ICSI con ovocitos propios, para donación de ovocitos o para preservación de la fertilidad. Cualquier respuesta ovárica esperada —baja, normal o alta— según la definiera cada estudio. Los 20 ensayos se publicaron entre 2018 y 2025 en ocho países, nueve de ellos en China, y reunieron 4430 participantes.
Cualquier progestágeno (acetato de medroxiprogesterona, dydrogesterona, progesterona micronizada, desogestrel), a cualquier dosis, pauta y vía, siempre con gonadotropinas. Enfrente, antagonistas de GnRH (cetrorelix, ganirelix) en 17 ensayos, agonistas (leuprolide, triptorelina) en 2 y la combinación de ambos en 1. Los progestágenos se agruparon para ganar potencia, con análisis de subgrupos por tipo; las tres comparaciones se analizaron por separado.
Desenlace principal: tasa de recién nacido vivo por mujer aleatorizada, con la gestación evolutiva como sustituto cuando el ensayo no informaba del nacimiento. Metaanálisis de efectos aleatorios, riesgo relativo para variables dicotómicas y diferencia de medias para las continuas, con I² > 50 % como heterogeneidad sustancial y P < 0,05 como umbral. El riesgo de sesgo se evaluó con RoB 2, la fiabilidad de cada ensayo con la herramienta INSPECT-SR y la certeza de la evidencia con GRADE.
La letra pequeña
Esta sección no la escribe el titular: la escriben ellos, en el apartado de limitaciones.
Es imposible cegar una pastilla frente a una inyección diaria, y hacerlo exigiría un diseño de doble simulación con pinchazos de placebo, con el problema ético que eso arrastra. Por eso bajaron un nivel la certeza de casi todos los desenlaces.
Ellos mismos matizan que el recién nacido vivo es un desenlace duro y objetivo: «el riesgo real de que la falta de cegamiento influyera en la tasa de recién nacido vivo es probablemente insignificante».
El RR 1,13 (P = 0,02) es el análisis principal. En los análisis de sensibilidad, al excluir el ensayo con alto riesgo de sesgo, el resultado queda justo en el límite: RR 1,11 (1,00–1,23), P = 0,05. Y en el mejor escenario, con solo los dos ensayos cuya única pega era el diseño abierto (1024 mujeres), deja de ser significativo: RR 1,16 (0,97–1,38), P = 0,11.
Su lectura: «la magnitud del beneficio detectado puede estar influida por la calidad de los estudios o por características concretas de la población».
Ninguno de los 20 alcanzó un riesgo global bajo: 13 quedaron con «algunas dudas» y 7 en riesgo alto, sobre todo por análisis por protocolo que excluían participantes aleatorizadas y por falta de registro prospectivo. La herramienta INSPECT-SR detectó además dudas serias de fiabilidad en 5 de ellos.
En los ovocitos recuperados hubo heterogeneidad sustancial (I² = 60 %), que los subgrupos atribuyen al tipo de progestágeno y a poblaciones distintas.
La comparación con agonistas de GnRH descansa en 2 ensayos y 353 mujeres, y la del régimen combinado agonista + antagonista en uno solo de 209 participantes, publicado como resumen y con alto riesgo de sesgo. Certeza baja y muy baja: no hay diferencias, pero tampoco potencia para verlas.
En seguridad pasa algo parecido: cero casos de OHSS moderado o grave en ambos grupos confirma que los dos protocolos son seguros en un contexto de freeze-all, pero impide calcular un riesgo relativo preciso.
«La evidencia sólida actual, de certeza moderada, indica que el PPOS se asocia a una tasa de recién nacido vivo significativamente más alta que el protocolo con antagonista de GnRH en el primer ciclo de transferencia embrionaria, junto con un mayor número de ovocitos recuperados.»
Martins WP, Nastri CO. Conclusiones, pág. 200. Traducción del original en inglés.Para citarlo
