Papers legibles
Papers legibles
Reproductive Biology and Endocrinology · 2026
«Effects of progestin-primed ovarian stimulation protocol plus clomiphene citrate in patients with low basal LH levels: a randomized controlled trial»
Atención al formato. Este documento es la versión aceptada y sin editar del manuscrito («Accepted article in press»). El propio editor advierte en portada: «proporcionamos una versión sin editar de este manuscrito para dar acceso temprano a sus hallazgos; antes de la publicación final pasará por más edición, y puede haber errores presentes que afecten al contenido». Ha superado la revisión por pares, pero las cifras pueden cambiar en la versión definitiva.
La pregunta
El protocolo PPOS usa un progestágeno para frenar el pico prematuro de LH. Pero en las pacientes que ya parten de una LH basal baja, esa supresión añadida puede dejarla por debajo de lo necesario.
El artículo describe el problema con datos concretos de la literatura previa. Las pacientes con una LH profundamente suprimida durante el ciclo tuvieron tasas de pérdida gestacional temprana significativamente mayores: 31,1 % frente a 16,3 % (P = 0,012). Y las de LH basal baja mostraron una tasa acumulada de recién nacido vivo menor: 63,1 % frente a 68,3 % (P = 0,034).
De ahí la idea que pone a prueba el ensayo. El citrato de clomifeno es un modulador del receptor de estrógeno que, al bloquear la retroalimentación negativa, hace subir la secreción endógena de LH. Si el problema es que falta LH, añadir clomifeno al PPOS debería devolverla al rango útil y mejorar los resultados.
La pregunta del trabajo: ¿añadir clomifeno al protocolo PPOS mejora la recuperación de ovocitos y los resultados en pacientes con LH basal baja?
Los resultados
El clomifeno hizo exactamente lo que se esperaba de él: subir la LH, de forma significativa y en todos los momentos medidos. Y aun así, el grupo que lo recibió recuperó menos ovocitos de los folículos que tenía y congeló menos embriones.
Lo que midió el laboratorio, grupo a grupo
Medias con su desviación estándar. En verde el grupo con clomifeno (hMG + MPA + CC), en morado el control (hMG + MPA). Las barras están a escala dentro de cada fila.
La subida de LH se mantuvo en todos los momentos medidos: días 11-12 (2,15 ± 1,15 frente a 1,28 ± 0,98, P < 0,001), día del desencadenante (1,94 ± 1,10 frente a 1,18 ± 0,86, P < 0,001) y el día siguiente al desencadenante (34,32 ± 16,21 frente a 30,27 ± 12,10, P = 0,033). El artículo lo resume así: «estos resultados confirmaron que el CC contribuye a la secreción de LH».
Y en lo que de verdad importa: embarazo y recién nacido vivo
Razón de riesgos instantáneos (hazard ratio) con intervalo de confianza del 95 %, por análisis de supervivencia de Kaplan-Meier. Escala logarítmica; la línea vertical marca el 1. A la izquierda, peor con clomifeno.
Los porcentajes separan mucho y los intervalos no. Hay 16 puntos de diferencia en embarazo clínico acumulado y 12 en recién nacido vivo, siempre a favor del control, pero los intervalos cruzan el 1: con 230 pacientes no hay potencia para distinguir si esa brecha es real o azar. Los autores no la presentan como diferencia demostrada, y así hay que leerla.
| Desenlace | Con clomifeno | Control | Efecto (IC95%) | FDR-P |
|---|---|---|---|---|
| Embarazo clínico, primer ciclo de transferencia de congelados ajustado por edad, IMC, duración y causa de la infertilidad | 42,61 % 49/115 | 52,17 % 60/115 | OR 0,69 (0,41–1,17) | 0,213 |
| Recién nacido vivo, primer ciclo de transferencia | 35,65 % 41/115 | 39,13 % 45/115 | OR 0,88 (0,51–1,50) | 0,629 |
| Sensibilidad: embarazo clínico acumulado contando como fracaso a quien se quedó sin embriones | 50,43 % | 67,83 % | HR 0,66 (0,47–0,94) P = 0,020 | 0,056 |
| Sensibilidad: recién nacido vivo acumulado, mismo criterio | 40,00 % | 55,70 % | HR 0,69 (0,48–0,99) P = 0,050 | 0,088 |
El análisis de sensibilidad es el más desfavorable para el clomifeno: al contar como fracaso a las pacientes que se quedaron sin embriones para transferir —algo coherente con que ese grupo congelara menos—, la diferencia sí alcanza significación sin corregir (P = 0,020 y P = 0,050). Los propios autores precisan que esas diferencias dejan de ser significativas tras la corrección FDR (0,056 y 0,088), y así lo reportan.
El método
230 pacientes infértiles con LH basal baja, definida como LH < 2,27 mUI/ml.
Ensayo prospectivo aleatorizado realizado entre enero de 2018 y febrero de 2021 en un departamento de reproducción asistida.
Desde el tercer día de la menstruación: hMG a 150 o 225 UI al día, más acetato de medroxiprogesterona (MPA) 10 mg al día.
Los embriones viables se criopreservaron para transferirlos después. Ninguna transferencia fue en fresco.
Los 115 del grupo de estudio añadieron citrato de clomifeno 50 mg al día, también desde el tercer día de la menstruación.
Aleatorización 1:1 por bloques generada por ordenador a cargo de un bioestadístico, con la lista bajo su custodia. Etiqueta abierta por la naturaleza de la intervención.
Variable principal: la tasa de recuperación ovocitaria, definida como el cociente entre ovocitos obtenidos y folículos aspirados.
Secundarias: tasa de utilización ovocitaria, número de ovocitos, embriones criopreservados, embarazo clínico y recién nacido vivo. Análisis por intención de tratar, Kaplan-Meier para los acumulados y corrección FDR por comparaciones múltiples.
La letra pequeña
La limitación principal de este ensayo es de las más honestas que se leen: el cálculo del tamaño de muestra partió de un supuesto que resultó equivocado.
La tasa de recuperación ovocitaria esperada para calcular el tamaño muestral se tomó de un subgrupo de respondedoras subóptimas de un estudio previo, porque no había datos publicados de mujeres con LH basal < 2,27 mUI/ml.
Ese subgrupo posdesencadenante no es idéntico a la población de LH basal baja incluida en nuestro ensayo.
En el grupo control, muchas menos pacientes de las esperadas —solo 12— con LH basal < 2,27 mUI/ml desarrollaron una respuesta subóptima al desencadenante.
La tasa de recuperación ovocitaria asumida en el cálculo (60 %) subestimó sustancialmente la real observada en la población del ensayo (76 %).
Esta discrepancia probablemente redujo la potencia estadística para detectar una diferencia verdadera entre los dos grupos.
Esta ficha está hecha sobre el manuscrito aceptado sin editar. El editor advierte de que puede contener errores que afecten al contenido y de que el texto pasará por más edición antes de la publicación final.
«El citrato de clomifeno contribuyó a la secreción de LH, pero el protocolo PPOS con clomifeno dio lugar a una tasa de recuperación ovocitaria menor en pacientes con niveles bajos de LH basal. El protocolo PPOS con clomifeno debería usarse con cautela en estas pacientes.»
«CC contributed to LH secretion, but PPOS protocol with CC resulted in a lower oocyte retrieval rate in patients with low basal LH levels. PPOS protocol with CC should be used cautiously in these patients.»
Hu Z, Fan Y, Zhou X, et al. Reproductive Biology and Endocrinology, 2026.Para citarlo