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F&S Reports · 2026 · Caso clínico
«Meiotic Recombination Observed through Preimplantation Genetic Testing for Two X-linked Conditions: First Reported Case in Humans»
Antes de entrar
Esta sección explica, con las definiciones que da el propio artículo, lo que hace falta saber para leer el resto. Quien ya trabaje con PGT-M puede saltarla.
La recombinación meiótica, o crossing over, es el proceso por el que los cromosomas homólogos intercambian material genético y crean combinaciones nuevas de alelos en la descendencia. Es parte del funcionamiento normal de la meiosis. Ocurre en la mayoría de los cromosomas, incluido el X, y es más frecuente en la meiosis femenina que en la masculina.
Esta madre tenía dos variantes patogénicas distintas en el mismo cromosoma X, la misma copia: una en OTC y una deleción que se lleva por delante STS. Eso es lo que quiere decir que estén en cis. Su hijo las heredó las dos a la vez, y murió a los tres días.
El PGT-M biopsia el trofoectodermo de cada embrión para buscar la variante familiar y transferir después los embriones aparentemente no afectados. Cuando la variante no se puede leer directamente, se lee por ligamiento: se miran marcadores de ADN situados muy cerca de ella y se da por hecho que marcador y variante se heredan juntos. Aquí la deleción de STS solo se podía leer así.
Ahí está el problema que enseña este caso. Si entre la variante y su marcador ocurre un crossing over, el embrión puede heredar la variante patogénica sin heredar el patrón de marcadores esperado. En palabras del artículo, eso da un falso negativo: un embrión afectado clasificado como no afectado.
«En este contexto, la recombinación no es una complicación rara, sino un evento biológico probable.»
Iversen, Gerber et al., discusión del artículo
La pregunta
Cuando una paciente porta dos variantes patogénicas en el mismo cromosoma, el PGT-M se apoya en un supuesto: que las dos viajarán juntas al embrión.
Ese supuesto es la base del análisis por ligamiento, considerado el patrón de referencia del PGT-M porque sortea el allele dropout, la amplificación preferente y el fallo de amplificación de uno de los dos alelos. El análisis por ligamiento evalúa marcadores de ADN situados muy cerca de la variante causante y presume que ambos se coheredarán.
El supuesto se debilita con la distancia. La probabilidad de que dos loci del mismo haplotipo parental se separen por recombinación meiótica crece conforme aumenta la distancia genómica entre ellos. Un centimorgan corresponde a una probabilidad aproximada del 1 % de recombinación y equivale, de forma aproximada, a un millón de pares de bases.
Una mujer de 35 años acudió a consejo genético preconcepcional tras descubrir que era heterocigota para una variante en OTC, gen ligado al X asociado al déficit de ornitina transcarbamilasa. Su hijo había fallecido a los tres días de vida por una crisis hiperamoniémica: tenía déficit de OTC y déficit de sulfatasa esteroidea. Ninguna de las dos variantes salió en el cribado de portadores.
Las dos quedaron confirmadas en cis en el haplotipo materno. Y las separan unos 31 millones de pares de bases. ¿Se heredan juntas a esa distancia?
Los resultados
Lo esperado por la distancia y lo observado en los embriones
La frecuencia observada coincide con la que predice la separación entre los dos genes.
Los trece embriones, uno a uno
Resultado de PGT-M para la deleción materna de Xp22.31 (STS) y para la variante materna de OTC, más el resultado de PGT-A. Tabla 1 del artículo.
«Bajo riesgo» indica que el embrión no es ni portadora heterocigota ni varón hemicigoto. «Portadora» indica mujer heterocigota prevista. «En riesgo» indica varón hemicigoto para la variante evaluada y previsiblemente afectado.
El método
El embarazo del hijo cursó con cribado de portadores negativo para OTC y estriol bajo en el cribado sérico materno. Un FISH materno identificó la deleción Xp22.3 de STS, que explicaba el estriol. Se ofreció amniocentesis y se rechazó.
El niño nació a las 37 semanas por cesárea iterativa, con lesiones cutáneas compatibles con ictiosis ligada al X. A las 45 horas de vida hizo distrés respiratorio y parada cardiaca. El estudio bioquímico mostró amonio por encima de 900 µmol/L (referencia 55-107), ácido orótico urinario muy elevado y citrulina plasmática descendida, 5 µmol/L (referencia 1-45). La secuenciación de genoma identificó la variante materna OTC c.788A>G (p.Asp263Gly). La resonancia mostró daño neurológico extenso. Falleció a los tres días de vida.
Al revisar el cribado de portadores negativo se confirmó la variante familiar de OTC: el laboratorio la había clasificado como VUS según las guías ACMG vigentes entonces y, por eso, no la informó.
Un microarray cromosómico caracterizó la deleción materna como la recurrente de 1,6 Mb en Xp22.31, que abarca por completo cuatro genes codificantes (STS, PUDP, PNPLA4 y VCX), de los cuales solo STS se asocia a una enfermedad conocida. El laboratorio de secuenciación no había informado la deleción en el hijo; se reanalizó usando el ADN materno como control positivo. Quedaron confirmadas ambas variantes en el niño en hemicigosis y en cis en el haplotipo materno.
Se amplificó el genoma completo de cada muestra embrionaria con el kit Ion SingleSeq (Thermo Fisher Scientific).
Para la variante de OTC se hizo análisis directo e indirecto por PCR fluorescente: genotipado de la variante patogénica y análisis de marcadores polimórficos ligados, leídos por análisis de fragmentos en un secuenciador automático. Para la deleción de Xp22.31 solo fue posible el análisis indirecto, por amplificación de marcadores polimórficos ligados. Los trece embriones se estudiaron además con PGT-A.
OTC está en Xp11.4 (X:38.327.684-38.422.928, GRCh38) y STS en Xp22.31 (X:7.147.290-7.354.641). Los separan unos 31 millones de pares de bases, aproximadamente 31 centimorgan, lo que predice un 31 % de recombinación entre ambos.
La frecuencia observada fue de 4 embriones sobre 13, un 31 %. Esa correspondencia es lo que sostiene la recombinación meiótica como explicación frente a un resultado de PGT-M repetidamente inexacto por error de genotipado.
Se transfirió el embrión #3, femenino, euploide y de bajo riesgo por PGT-M para las dos variantes maternas. La paciente rechazó la confirmación prenatal por biopsia corial o amniocentesis. Nació una niña sana a las 39 semanas por cesárea iterativa, con cribado neonatal negativo, que sigue creciendo y desarrollándose sin incidencias.
La letra pequeña
Las cuatro limitaciones de abajo son las que señalan los propios autores en la discusión, no lecturas añadidas.
Los autores señalan el tamaño muestral reducido (n=13) como limitación, porque acota la estimación de la frecuencia de recombinación.
Se ofreció biopsia corial y amniocentesis para confirmar el resultado del PGT-M y la paciente las rechazó, lo que restringe la validación del desenlace tras la transferencia. Hasta la fecha no se ha realizado ninguna prueba confirmatoria.
La deleción de 1,6 Mb de STS resultó incompatible con los métodos de detección directa, así que se analizó por ligamiento con marcadores polimórficos. Los autores apuntan al valor de técnicas de mayor resolución, como arrays de SNP o NGS basado en los puntos de rotura de la CNV.
Ni la variante de OTC ni la deleción de STS aparecieron en el cribado preconcepcional: la primera se clasificó como VUS y la segunda no estaba en el panel inicial. Los autores plantean que los laboratorios valoren informar VUS en condiciones ligadas al X en mujeres.
«La recombinación meiótica puede dar resultados inesperados cuando se usa PGT-M para cribar embriones frente a varias enfermedades monogénicas con variantes situadas en el mismo cromosoma. Detectar variantes ligadas, en lugar de genotipar directamente, puede llevar a un resultado falso negativo.»
Iversen, Gerber et al., F&S Reports 2026 · Conclusión del artículo
Qué proponen los autores
Recogido de la discusión del artículo. Son sus recomendaciones, no conclusiones nuestras.
Cuando existe sospecha de varias variantes causantes en el mismo cromosoma, debe analizarse cada variante en todos los embriones, y la interpretación del riesgo debe hacerse a partir del resultado de todas ellas, no de una sola.
El análisis por ligamiento por sí solo puede no detectar la recombinación y clasificar mal embriones afectados. Cuando es posible, la detección directa de la variante reduce ese riesgo. Para las CNV, los autores apuntan a arrays de SNP o a NGS basado en los puntos de rotura, capaces de detectar directamente deleciones pequeñas.
ASRM ya ha reconocido que la recombinación meiótica puede suponer una limitación técnica del PGT-M, y por eso recomienda ofrecer diagnóstico prenatal de confirmación en las gestaciones tras transferencia de embriones estudiados con PGT-M. Se suma otra razón: no se dispone de valores predictivos positivo y negativo para las sondas individualizadas de PGT-M.
Los autores señalan que asesores genéticos y genetistas deberían informar a las familias de la posibilidad de eventos de recombinación capaces de alterar los patrones de herencia esperados, para garantizar un consentimiento informado en la decisión reproductiva.
Las palabras
Ninguna definición es nuestra. Todas están en el texto original.
El proceso por el que los cromosomas homólogos intercambian material genético y crean combinaciones nuevas de alelos en la descendencia.
Dos variantes situadas en el mismo cromosoma y en el mismo haplotipo parental.
Presencia de una variante en el único cromosoma X que tiene un individuo XY.
Biopsia del trofoectodermo de cada embrión para obtener ADN y analizar la variante familiar causante de enfermedad, y transferir después de forma selectiva los embriones aparentemente no afectados.
Evaluación de marcadores de ADN situados muy cerca de la variante causante, presumiendo que ambos se coheredarán. Se considera el patrón de referencia del PGT-M porque sortea el allele dropout, la amplificación preferente y el fallo de amplificación de uno de los dos alelos.
Distancia genómica que corresponde a una probabilidad aproximada del 1 % de recombinación meiótica, equivalente de forma aproximada a un millón de pares de bases.
Un embrión que hereda la variante patogénica pero no el patrón de marcadores esperado, y que se clasifica por error como no afectado.
Variante de significado incierto. Las guías ACMG recomiendan que el cribado de portadores informe variantes patogénicas y probablemente patogénicas; informar VUS solo se considera apropiado en la pareja reproductiva de un portador identificado.
Para citarlo