Papers legibles
Papers legibles
Journal of Ovarian Research · 2026
«Dual trigger with gonadotropin-releasing hormone agonist and low-dose human chorionic gonadotropin versus gonadotropin-releasing hormone agonist alone in predicted high responders using antagonist protocol: a systematic review and meta-analysis»
Qué tipo de evidencia es esta. De los 14 estudios agrupados, solo 2 son ensayos aleatorizados: los otros 12 son cohortes observacionales. Es la primera limitación que señalan los autores, y significa que lo que se lee aquí son asociaciones, no causalidad. La calidad de las 12 cohortes se evaluó como media en 4 (33,3 %) y alta en 8 (66,7 %). Además se trabajó sobre la versión Article in Press (recibida el 15 de febrero de 2026, aceptada el 24 de agosto de 2026), citable y con DOI permanente, pero sin paginación final.
La pregunta
En una alta respondedora, el desencadenamiento tiene que resolver dos cosas a la vez: madurar los ovocitos y no provocar un síndrome de hiperestimulación.
El artículo cuantifica el problema. La respuesta ovárica se clasifica por ovocitos recuperados: pobre por debajo de 4, subóptima entre 4 y 9, normal entre 10 y 15, y alta por encima de 15. Las altas respondedoras son alrededor del 7 % de los ciclos, y hasta el 15 % en mujeres de 30 años o menos. Cuanta más respuesta, más riesgo de hiperestimulación. El cuadro leve se tolera y no suele necesitar tratamiento, pero el moderado o grave abre la puerta a derrame pleural, insuficiencia renal aguda y tromboembolismo venoso. A veces el ciclo se cancela para evitarlo.
Una de las palancas para reducirlo es el desencadenamiento. La hCG convencional, entre 5000 y 10 000 UI, aumenta el riesgo y por eso se considera poco apropiada aquí. El agonista de GnRH solo evita bien la hiperestimulación, pero el pico de LH que provoca es más corto que el natural y deja el cuerpo lúteo deteriorado, lo que se ha asociado a menos gestaciones y menos recién nacidos vivos. De ahí el dual trigger: añadir hCG a dosis baja al agonista para alargar ese pico sin disparar el riesgo.
La literatura previa que recoge el artículo va en las dos direcciones. Un estudio retrospectivo describió más embriones de calidad y menos hiperestimulación grave con dual trigger; otro, mejores tasas de implantación, gestación y recién nacido vivo sin más hiperestimulación clínicamente relevante; y un tercero, justo lo contrario, más riesgo de hiperestimulación que con el agonista solo. La única revisión anterior se limitaba a ciclos en fresco y no llegó a hacer metaanálisis.
La pregunta, entonces: ¿compensa añadir hCG a dosis baja al agonista en altas respondedoras con protocolo antagonista, en maduración, en resultados reproductivos y en seguridad?
Los resultados
Eficacia: ninguna diferencia, salvo un subgrupo exploratorio
Riesgo relativo del dual trigger frente al agonista solo, con intervalo de confianza del 95 %. Escala logarítmica; la línea vertical marca el 1, donde no hay diferencia.
El único resultado de eficacia que se sale es la gestación clínica en el subgrupo de transferencia en fresco. Los autores lo marcan como exploratorio: sale de 4 estudios, no hicieron pruebas formales de interacción entre estrategias, y en el conjunto global esa misma gestación clínica queda plana. En el subgrupo de freeze-all, el valor es RR 0,99 (0,95–1,05).
Seguridad: hiperestimulación moderada o grave
Mismo tipo de gráfico, pero con otra escala: aquí los efectos son de una magnitud que no cabe en la anterior. Escala logarítmica del 0,8 al 100.
La primera lectura: el aumento de riesgo es estadísticamente sólido en el conjunto y en freeze-all, y en cambio no lo es en fresco, pese a que el estimador puntual allí es más alto; el intervalo de fresco va de 0,94 a 41,84, así que no permite concluir nada. La segunda: bajar la hCG a 1000 UI o menos no hizo desaparecer el exceso de riesgo. Los propios autores advierten de la imprecisión de esa estimación y explican por qué los intervalos salen tan anchos: los estudios sin ningún caso de hiperestimulación no aportan a este análisis, lo que reduce los datos disponibles y la precisión.
| Desenlace | Estudios | Efecto (IC95%) | p |
|---|---|---|---|
| Ovocitos MII (%) — principal | 11 | WMD 0,52 (−1,37 a 2,42) | — |
| Hiperestimulación moderada o grave — principal | 10 | RR 4,42 (2,44 a 8,01) | < 0,001 |
| Embriones totales (n) | 2 | WMD −0,88 (−1,86 a 0,09) | 0,077 |
| Embriones de buena calidad (n) | 5 | WMD 0,05 (−0,01 a 0,11) | 0,132 |
| Fecundación normal (%) | 5 | RR 0,99 (0,96 a 1,02) | 0,439 |
| Gestación clínica (%) | 8 | RR 1,06 (0,98 a 1,15) | 0,147 |
| Aborto (%) | 8 | RR 1,06 (0,88 a 1,27) | 0,555 |
| Recién nacido vivo (%) | 4 | RR 0,99 (0,92 a 1,06) | 0,760 |
| Subgrupos por estrategia de transferencia (exploratorios) | |||
| Ovocitos MII — fresco / freeze-all | 5 / 5 | 3,44 (−2,35 a 9,24) / −0,71 (−2,10 a 0,67) | 0,244 / 0,312 |
| Hiperestimulación — fresco / freeze-all | 3 / 5 | 6,29 (0,94 a 41,84) / 5,61 (2,53 a 12,44) | 0,152 / < 0,001 |
| Gestación clínica — fresco / freeze-all | 4 / 5 | 1,33 (1,15 a 1,54) / 0,99 (0,95 a 1,05) | < 0,001 / 0,720 |
| Aborto — fresco / freeze-all | 4 / 5 | 0,96 (0,68 a 1,34) / 1,10 (0,88 a 1,37) | 0,721 / 0,385 |
| Ovocitos recuperados — fresco / freeze-all | 7 / 5 | −0,38 (−2,85 a 2,09) / −0,31 (−1,12 a 0,51) | 0,764 / 0,460 |
El método
PubMed, Embase, Web of Science, Cochrane Library y CNKI, la base china, con los términos «in vitro fertilization», «high responder», «dual trigger» y «GnRH agonist».
Dos autores revisaron títulos y resúmenes por separado, y un tercero con más experiencia resolvió los desacuerdos. El protocolo se registró en PROSPERO antes de empezar y se siguió la guía PRISMA.
Ensayos aleatorizados y cohortes observacionales que compararan dual trigger —agonista más hCG de 2500 UI o menos— con agonista solo, en altas respondedoras con protocolo antagonista.
Alta respondedora se definió por cumplir cualquiera de estos criterios: síndrome de ovario poliquístico; 15 folículos o más, o estradiol por encima de 4000 pg/ml el día del desencadenamiento; hiperestimulación en un ciclo previo; o ciclo cancelado por riesgo de hiperestimulación. Fuera quedaron revisiones, cartas, guías, casos clínicos y comunicaciones a congresos.
Las 12 cohortes se puntuaron con la escala de Newcastle-Ottawa: calidad media en 4 (33,3 %) y alta en 8 (66,7 %). De las 12, once recibieron al menos una estrella de comparabilidad y ocho las tres estrellas del dominio de desenlace.
Los 2 ensayos se valoraron con la herramienta de riesgo de sesgo de Cochrane. La extracción de datos la hizo un autor y la revisó otro.
Stata/SE 15.0. Riesgo relativo para las variables binarias y diferencia de medias ponderada para las continuas, ambas con intervalo de confianza del 95 %. Los ensayos y las cohortes se agruparon juntos.
La heterogeneidad se midió con I²: baja hasta el 30 %, moderada entre el 30 y el 75 %, alta desde el 75 %. Sobre el filtrado: en los estudios en que el grupo de agonista recibía hCG a dosis baja después de la punción, esos desenlaces se excluyeron del agrupado. Los subgrupos preespecificados fueron la estrategia de transferencia y la dosis de hCG, con el corte en 1000 UI.
La letra pequeña
Las cinco limitaciones que siguen están en su apartado de limitaciones, en sus términos.
Solo hay dos ensayos aleatorizados, y eso baja el nivel de evidencia y la confianza clínica
. En los estudios observacionales, la elección del tratamiento puede depender de la respuesta ovárica, del riesgo de hiperestimulación, de la preferencia del clínico, de la transferencia y del manejo de la fase lútea.
Su conclusión sobre esto es explícita: no se pueden descartar el sesgo de selección ni la confusión, y las asociaciones no deben implicar causalidad
.
La propia definición de alta respondedora varía entre estudios según el ovario poliquístico, el recuento de folículos, los ovocitos obtenidos, el estradiol o la hiperestimulación previa.
Y también varían las preparaciones de agonista, la dosis y el momento de la hCG, el soporte de fase lútea, la estrategia de fresco o freeze-all, y hasta la definición de hiperestimulación. Eso limita la generalización a una alta respondedora con diagnóstico estandarizado.
Varios análisis descansan en pocos estudios o muestras pequeñas, y los autores lo señalan especialmente en los de hiperestimulación, donde se refleja en intervalos muy anchos, incluidos los de fresco y los de hCG de 1000 UI o menos. Los estudios sin ningún caso no aportan, lo que resta datos y precisión.
En recién nacido vivo solo cuatro estudios entraron en el agrupado, y dos informaban de tasa acumulada sin metaanálisis. Añaden que la gestación clínica es un desenlace intermedio y no siempre conduce a más recién nacidos vivos
.
Los análisis por estrategia de transferencia y por dosis de hCG deben considerarse exploratorios
, y no se hicieron pruebas formales de interacción para comparar efectos entre estrategias ni entre categorías de dosis. Ahí está el matiz que afecta al RR 1,33 de la gestación clínica en fresco.
Por último, admiten que con tan pocos estudios los gráficos en embudo pierden capacidad para detectar el efecto de los estudios pequeños, así que no pueden excluir del todo el sesgo de publicación ni el de notificación selectiva.
«Este metaanálisis encontró que el dual trigger con agonista de GnRH y hCG a dosis baja no mejoró la maduración ovocitaria ni los resultados reproductivos comparado con el agonista solo, y se asoció a un mayor riesgo de hiperestimulación moderada o grave en mujeres con alta respuesta ovárica prevista. Estos hallazgos provienen de estudios mayoritariamente observacionales y heterogéneos.»
«This meta-analysis found that dual trigger with GnRH-a and low-dose hCG did not improve oocyte maturation or reproductive outcomes compared to GnRH-a alone, and was associated with an increased risk of moderate or severe OHSS in women with predicted high ovarian response. These findings are from mostly observational, heterogeneous studies.»
Li Z, Shi X, Lin X, Wang J, Jin L. Journal of Ovarian Research, 2026. Conclusión del artículo.Para citarlo